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基因转录结构生物学研究组

研究组长:张余,研究员

主要研究方向及内容:
基因组中的遗传信息得以表达,需要RNA聚合酶进行转录。以DNA为模板合成RNA的转录过程不仅是基因表达第一步,还是基因表达的主要调控步骤。因此对RNA聚合酶分子机器结构、运行机理以及调控机制的研究能够回答基因表达精密调控的基础生物学问题。同时细菌之间RNA聚合酶非常保守,而细菌与人RNA聚合酶保守性较差,因此细菌RNA聚合酶是抗细菌药物的优良靶点,现有两类靶向细菌RNA聚合酶的临床使用抗生素--利福平(Rifamycins)与非达酶素(Fidaxomicin)。
本课题组围绕单亚基和多亚基的RNAP分子机器为中心,探索转录的调控机制,同时以细菌的RNA聚合酶为靶点,开发新型的抗生素,本课题组结合生物化学、结构生物学以及微生物学等手段研究以下几方面内容:
1. 细菌RNA聚合酶转录起始分子机制
2. 转录起始因子调控细菌转录分子机制
3. 细菌转录与DNA修复关联的分子机制研究
4. 细菌RNA聚合酶转录终止分子机制
5. 新型RNA聚合酶转录调控蛋白的挖掘以及机制研究
6. 以细菌RNA聚合酶为靶点的新型抗生素发现

研究队伍:
工作人员:申立强(助理研究员)
博士后:庄宁宁
研究生:李玲婷、申立强、武霄仙、尤琳琳、方城力、俞承志
联合培养生:赵依寒(河南大学)

年度研究进展:

转录是RNA聚合酶将遗传密码从DNA转换到RNA过程。作为中心法则的第一步,转录是基因表达的主要调控环节。转录调控形式多样,主要由转录因子实现。它们能够特异性的结合到基因调控区域,通过促进或抑制RNA聚合酶与调控基因结合,从而实现转录激活或转录抑制。针对转录因子调控RNA的机制进行研究能够加深转录调控的认识,为病原微生物的防治提供理论指导,为人造生命提供新型的转录调控元件。典型的转录因子结合以二聚体的形式结合到其识别的DNA序列,激活少数特定基因转录。近年来陆续有非典型的转录因子报导,它们以单体形式发挥作用,能够调控绝大多数基因表达。

在本研究中,我们探讨了一类非典型的转录激活因子(GcrA)的分子机制。分别解析了GcrA DBD的结构、GcrA DBD与甲基化dsDNA的复合结构、以及GcrA SID与s 702的复合物结构。通过结构分析,我们揭示了GcrA的C端结构域负责招募并锚定RNA聚合酶的s亚基,GcrA的N端结构域负责识别甲基化的cis 调控元件。通过上述两个晶体结构以及一系列的生化实验,我们提出了以下模型:GcrA通过C端结构域预先锚定在RNA聚合酶上形成一个复合物,而由于GcrA的N端结构域与C端结构域中间存在一个较长的Linker,因此RNAP-GcrA复合物能够识别并且结合位于转录起始位点(TSS)上游和下游中带有GcrA结合位点,并且激活其下游基因转录。

该研究成果提出了以GcrA为代表的新型转录激活机制,并且证明了转录因子也可以通过Pre-recruitment的机制先结合到RNAP上,再和RNAP一起结合DNA。

该工作由我们实验室和MIT/HHMI研究员Michael T Laub一起合作完成。此工作得到了国家自然科学基金面上项目、中国科学院前沿科学重点研究计划、中国科学院先导B类培育项目等的资助。

文章链接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gky161/4920855

年度代表性论文:

  1. Xiaoxian Wu#, Diane L. Haakonsen#, Allen G. Sanderlin, Yue J, Liu, Liqiang Shen, Ningning Zhuang, Michael T. Laub*, Yu Zhang*. Structural insights into the unique mechanism of transcription activation by Caulobacter crescentus GcrA. Nucleic Acids Research 2018. 46(6):3245-3256.
  2. Xiaobiao Han#, Liqiang Shen#, Qijun Wang, Xufeng Cen, Jin Wang, Meng Wu, Peng Li, Wei Zhao*, Yu Zhang*, Guoping Zhao*. Cyclic AMP inhibits the activity and promotes the acetylation of acetyl-CoA synthetase through competitive binding to the ATP/AMP pocket. Journal of Biological Chemistry 2017 292:1374-1384.
  3. Sonia I. Maffioli#, Yu Zhang#, David Degen#, Thomas Carzaniga, Giancarlo Del Gatto, Stefania Serina, Paolo Monciardini, Carlo Mazzetti, Paola Guglierame, Gianpaolo Candiani, Alina Iulia Chiriac, Giuseppe Facchetti, Petra Kaltofen, Hans-Georg Sahl, Gianni Dehò, Stefano Donadio*, Richard H. Ebright*. Antibacterial nucleoside-analog inhibitor of bacterial RNA polymerase: pseudouridimycin. Cell 2017, 15;169(7):1240-1248.e23
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